Hexafluorisopropanol (HFIP) in der organischen Synthese

Ab den 1950er Jahren legten zahlreiche Studien zu den physikalischen Eigenschaften fluorierter Alkohole den Grundstein für das Verständnis der komplexen Wechselwirkungen dieser Lösungsmittel. Die Idee, dass die Einführung von Fluor die Acidität von Alkoholen erhöht, lässt sich bis zu Swarts, Henne und Pelley et al. zurückverfolgen, die dies 1952 experimentell bestätigten. Swarts beschrieb erstmals die Herstellung von Trifluorethanol (TFE) durch katalytische Reduktion von Trifluoressigsäureanhydrid mit einem Platin-Schwarz-Katalysator. 1960 berichteten Knunyants et al. über die erste Synthese von … Hexafluorisopropanol (HFIP) durch Reduktion von Hexafluoraceton mit Natriumborhydrid. Später isolierten sie HFIP aus der Grignard-Reaktion von Hexafluoraceton mit Isopropylmagnesiumbromid.

Middleton und Lindsey et al. berichteten 1964, dass HFIP im Vergleich zu verschiedenen fluorierten sekundären und tert-fluorierten Alkoholen eine signifikante Wasserstoffbrückenbindungskapazität aufweist, die auf dem kumulativen induktiven Effekt der sechs Fluoratome beruht. Fluorierte Alkohole mit starker Wasserstoffbrückenbindungsfähigkeit können mit geeigneten Wasserstoffbrückenakzeptoren stabile, destillierbare oder umkristallisierbare äquimolare Komplexe bilden; beispielsweise siedet der HFIP-THF-Komplex bei 100 °C.

Angewandte Forschung

In den 1960er und 1970er Jahren erkannten Forscher, dass Hexafluorisopropanol ein hervorragendes Lösungsmittel ist und begannen, dessen Einsatzmöglichkeiten zur Erleichterung chemischer Reaktionen zu untersuchen. Einige dieser Arbeiten konzentrierten sich auf die physikalische Chemie von Trifluorethanol (TFE) im Kontext der Lösungsmittelzersetzung, beispielsweise von Alkyltoluolsulfonat. Fluorierte Alkohole erwiesen sich zudem als ausgezeichnete Lösungsmittel für polymere Materialien.

Ende der 1970er Jahre wurden HFIP und TFE in der Vierkomponenten-Kondensation nach Ugi eingesetzt, einer der ersten Anwendungen in der organischen Synthese. Sieber et al. beschrieben außerdem die Verwendung von TFE (90%iges wässriges TFE) als Lösungsmittel für die milde, pH-kontrollierte Abspaltung der N(α)-Trityl-Schutzgruppe in Gegenwart anderer Säuren unter acidolytischen Bedingungen. Diese selektive Abspaltungsstrategie ist für die Totalsynthese von Humaninsulin unerlässlich. Ebenso wurde Anilin, das mit der sehr säureinstabilen Dicyclopropylmethoxycarbonylgruppe geschützt war, durch einfache Verdünnung in HFIP abgespalten. Grell et al. zeigten anschließend, dass ein 4:1-Gemisch aus DCM und HFIP zur Abspaltung vollständig geschützter Peptide von o-Chlortriphenylmethyl-Harzen ohne signifikante Racemisierung und unter Erhalt der Peptidfunktionalität in Lösung verwendet werden konnte.

Kopple et al. untersuchten weiterhin die Verwendung von HFIP als Lösungsmittel für die Peptidkupplung und stellten fest, dass die Zersetzung der aktiven Carboxylgruppe im Lösungsmittel HFIP-Ester liefert, die als milde Acylierungsmittel für die Peptidkupplung eingesetzt werden können. Obwohl HFIP ein geeignetes Lösungsmittel zur Solubilisierung von Peptiden und zur Abspaltung säureempfindlicher Schutzgruppen ist, verläuft die Peptidkupplung in HFIP deutlich langsamer als in Dimethoxyethan (DME) oder N,N-Dimethylformamid (DMF).

Physikalisch-chemische Eigenschaften

Von den fluorierten Alkoholen sind Hexafluorisopropanol und Trifluorethanol (TFE) aufgrund ihrer geringen Kosten und besseren physikalischen Eigenschaften, insbesondere niedrigerer Siedepunkt und Schmelzpunkt, im Vergleich zu anderen fluorierten Alkoholen (z. B. Perfluor-tertiären Alkoholen) am weitesten verbreitet. Beispiele hierfür sind Butanol (PFTB; Siedepunkt 45 °C), 1-Phenyl-2,2,2-trifluorethanol (PhTFE) und Perfluorpinacol (PFP; Schmelzpunkt 26 °C). Die stark elektronenziehende Trifluormethylgruppe verleiht TFE und Hexafluorisopropanol ihre hohe Polarität, erhöhte Brønsted-Acidität der Hydroxylprotonen (niedriger pKa-Wert), hohe Ionisierbarkeit, geringe Nukleophilie und eine starke Wasserstoffbrückenbindungsfähigkeit. Die Wasserstoffbrückenakzeptanz ist gering, und die Fähigkeit zur Solvatisierung von Anionen und Stabilisierung von Kationen ist besser als bei vergleichbaren nichtfluorierten Alkoholen wie Ethanol und 2-Propanol.

Legros et al. untersuchten den Einfluss polyfluorierter Alkohole auf die Brønsted-Acidität und die Wasserstoffbrückenbindungskapazität sowie deren Eignung als Lösungsmittelpromotoren. Die Autoren beobachteten, dass die Wasserstoffbrückenbindungskapazität empfindlich auf den räumlichen Widerstand um die Hydroxylgruppe der verschiedenen fluorierten Alkohole reagierte, während die Brønsted-Acidität hauptsächlich von der Anzahl der CF₃-Gruppen im Molekül und weniger von der Gesamtstruktur beeinflusst wurde. Tests verschiedener polyfluorierter Alkohole als Promotoren der Sulfoxid-Oxidation und der Iminium-Diels-Alder-Reaktion zeigten, dass die Wasserstoffbrückenbindungskapazität eine wichtige Rolle bei der Förderung dieser Reaktionen spielt, während die Brønsted-Acidität nur geringe oder gar keine Wirkung zu haben schien. Hexafluorisopropanol erwies sich in diesen Reaktionen als bevorzugter fluorierter Lösungsmittel. Andererseits hemmte es die Epoxidringöffnungsreaktion mit Piperidin vollständig durch die Bildung eines nahezu irreversiblen Wasserstoffbrückenaddukts mit dem basischen Piperidin.

Referenzen.

[1] Hashim F. Motiwala, Ahlam M. Armaly, Jackson G. Cacioppo, Thomas C. Coombs, Kimberly R. K. Koehn, Verrill M. Norwood IV und Jeffrey Aubé. Chemical Reviews 2022, 122(15), 12544–12747. DOI: 10.1021/acs.chemrev.1c00749