六氟异丙醇（HFIP）在有机合成中的应用

自20世纪50年代起，许多研究探索了氟化醇的物理性质，为理解这些溶剂的复杂相互作用奠定了基础。在此之前，氟的引入会增加醇的酸性这一观点可以追溯到Swarts、Henne和Pelley等人，他们在1952年通过实验证实了这一点。Swarts首次描述了在铂黑催化剂上通过三氟乙酸酐的催化还原制备三氟乙醇（TFE）的方法。1960年，Knunyants等人报道了三氟乙醇的首次合成。 六氟异丙醇 他们首先用硼氢化钠还原六氟丙酮，然后通过格氏反应分离出六氟异丙醇（HFIP）。

1964年，Middleton和Lindsey等人报道，与几种氟代仲氟醇和叔氟醇相比，HFIP具有显著的氢键能力，这源于六个氟原子的累积诱导效应。具有强氢键能力的氟代醇可以与合适的氢键受体化合物形成稳定的、可蒸馏或可重结晶的等摩尔络合物；例如，HFIP-THF络合物的沸点为100℃。

应用研究

在20世纪60年代和70年代，研究人员开始意识到六氟异丙醇是一种优良的溶剂，并开始探索其在促进化学反应中的应用。其中一些研究报告侧重于三氟乙醇（TFE）在溶剂分解化学（例如烷基甲苯磺酸盐）中的物理化学性质。此外，氟化醇也被报道是溶解聚合物材料的优良溶剂。

20世纪70年代末，HFIP和TFE在Ugi四组分缩合反应中得到验证，这是有机合成中最早的应用之一。Sieber等人也描述了在酸解条件下，使用TFE（90% TFE水溶液）作为溶剂，在其他酸存在下，温和地、pH可控地脱除N(α)-三苯甲基（N-三苯甲基）的保护基。这种选择性脱保护策略对于完成人胰岛素的全合成至关重要。类似地，用极不稳定的二环丙基甲氧羰基保护的苯胺，只需在HFIP中简单稀释即可脱除保护基。随后，Grell等人证明，使用DCM和HFIP的4:1混合物，可以从邻氯三苯甲基树脂上裂解完全保护的肽，而不会发生明显的消旋化，同时还能保持肽在溶液中的活性。

Kopple等人进一步研究了HFIP作为肽偶联溶剂的应用，发现活性羧基组分的溶剂分解可生成HFIP酯，这些酯可用作温和的肽偶联酰化剂。尽管HFIP是溶解肽和裂解酸敏感保护基的合适溶剂，但HFIP中的肽偶联反应比在二甲氧基乙烷（DME）或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中慢得多。

理化性质

在氟代醇中，六氟异丙醇和三氟乙醇（TFE）因其价格低廉且物理性质（包括沸点和熔点）优于其他氟代醇（例如全氟叔醇），而被有机化学家广泛使用。丁醇（PFTB；沸点 45 °C）、1-苯基-2,2,2-三氟乙醇（PhTFE）和全氟频哪醇（PFP；熔点 26 °C）也属于此类。强吸电子基团三氟甲基的存在赋予了TFE和六氟异丙醇高极性、增强的羟基质子布朗斯台德酸性（低pKa）、高电离性、低亲核性以及强氢键供体（HBD）能力等特性。氢键接受能力较差，但其溶解阴离子和稳定阳离子的能力优于类似的非氟化醇、乙醇和2-丙醇。

Legros等人研究了多氟代醇对布朗斯台德酸性和氢键供体能力的影响，以及它们作为溶剂促进剂的潜力。作者观察到，氢键供体能力对各种氟代醇羟基周围的空间位点阻力非常敏感，而布朗斯台德酸性主要受分子中CF₃基团数量的影响，而非整体结构。作者测试了各种多氟代醇溶剂作为亚砜氧化反应和亚胺Diels-Alder反应促进剂的性能，结果表明，氢键供体能力在促进这些反应中起着重要作用，而布朗斯台德酸性似乎影响甚微或没有影响，并且六氟异丙醇在这些反应中优于其他氟代溶剂。另一方面，六氟异丙醇通过与碱性哌啶形成几乎不可逆的氢键加合物，完全抑制了环氧物与哌啶的开环反应。

参考。

[1] Hashim F. Motiwala、Ahlam M. Armaly、Jackson G. Cacioppo、Thomas C. Coombs、Kimberly RK Koehn、Verrill M. Norwood IV 和 Jeffrey Aubé。《化学评论》2022，122(15)，12544-12747。DOI：10.1021/acs.chemrev.1c00749